Forscher entschlüsseln Mechanismus, wie GSDMD Zellmembranen zerstört
Ein internationales Forschungsteam hat aufgeklärt, wie das Protein Gasdermin D (GSDMD) Poren in Zellmembranen bildet. Die Studie, geleitet vom Universitätsklinikum Bonn (UKB) und der Universität Bonn, nutzte sogenannte Nanobodies, um die Abläufe dieses Prozesses Schritt für Schritt zu entschlüsseln. GSDMD spielt eine zentrale Rolle bei Entzündungsreaktionen, darunter auch bei Erkrankungen wie Sepsis oder autoinflammatorischen Störungen.
An der Forschung waren Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler des UKB, der Universität Bonn, des Walter and Eliza Hall Institute of Medical Research in Australien sowie des Whitehead Institute for Biomedical Research in den USA beteiligt. Sie fanden heraus, dass GSDMD aktiv wird, sobald ein hemmender Abschnitt entfernt wird. Dadurch kann sich die N-terminale Domäne des Proteins in die Zellmembran einlagern. Diese Domäne oligomerisiert anschließend und bildet Poren, die die Zelle schädigen.
Das Team identifizierte sechs Nanobodies, die spezifisch an GSDMD binden. Zwei davon wurden in Experimenten mit menschlichen Makrophagen eingesetzt. Diese Nanobodies blockieren die Oligomerisierung der N-terminalen Domäne von GSDMD und verhindern so die Porenbildung. Selbst wenn sie von außen als gereinigte Proteine zugegeben wurden, hemmen sie das Absterben der Makrophagen und die Freisetzung von Entzündungsbotenstoffen.
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Die Studie wurde von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) gefördert – unter anderem über den Exzellenzcluster ImmunoSensation2 der Universität Bonn, die Emmy-Noether-Nachwuchsgruppe von Professor Florian Schmidt am UKB sowie den Sonderforschungsbereich (SFB) 1403.
Die Ergebnisse liefern ein detailliertes Verständnis des Mechanismus, durch den GSDMD Poren bildet. Gleichzeitig deuten sie auf einen möglichen therapeutischen Ansatz für Erkrankungen hin, die durch Pyroptose getrieben werden – ein Prozess, bei dem übermäßige Porenbildung zu schädlichen Entzündungen führt. Der Einsatz von Nanobodies könnte hier einen gezielten Weg bieten, um in diese Abläufe einzugreifen.
